2025-05-02 00:00:56
【导语】全球每年仍有数亿人感染疟疾，导致数十万人死亡。青蒿素类药物作为对抗疟疾的“终极武器”，近年来却在部分地区出现抗药性。近日，中国中医科学院与深圳人民医院团队在(zài)《Engineering》发(fā)表(biǎo)研(yán)究(jiū)，通(tōng)过(guò)“分(fēn)子(zi)雷(léi)达(dá)”技(jì)术(shù)锁(suǒ)定(dìng)疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)体(tǐ)内(nèi)三(sān)大(dà)关键靶(bǎ)点(diǎn)蛋(dàn)白(bái)，揭(jiē)示(shì)了(le)青(qīng)蒿(hāo)素(sù)的(de)抗(kàng)疟(nüè)机(jī)制(zhì)，为(wèi)破(pò)解(jiě)抗(kàng)药(yào)性(xìng)提(tí)供(gōng)了(le)新(xīn)路径。这(zhè)一(yī)发(fā)现(xiàn)有(yǒu)望(wàng)为(wèi)全球(qiú)抗(kàng)疟(nüè)战(zhàn)提(tí)供(gōng)新(xīn)武(wǔ)器(qì)，特(tè)别(bié)是(shì)在(zài)非(fēi)洲(zhōu)等(děng)高(gāo)疟(nüè)区(qū)，有(yǒu)望(wàng)率(lǜ)先(xiān)开(kāi)展(zhǎn)临(lín)床(chuáng)转(zhuǎn)化(huà)，拯(zhěng)救(jiù)更(gèng)多(duō)生(shēng)命(mìng)。
全球(qiú)每(měi)年(nián)仍(réng)有(yǒu)2.47亿(yì)人(rén)感(gǎn)染(rǎn)疟(nüè)疾(jí)，其(qí)中(zhōng)61.9万(wàn)人(rén)因(yīn)此(cǐ)丧(sàng)生(shēng)。作(zuò)为(wèi)对(duì)抗(kàng)疟(nüè)疾(jí)的(de)“终(zhōng)极(jí)武(wǔ)器(qì)”，青(qīng)蒿(hāo)素(sù)类(lèi)药(yào)物(wù)虽(suī)已(yǐ)拯(zhěng)救(jiù)数(shù)千(qiān)万(wàn)生(shēng)命(mìng)，却(què)在(zài)东(dōng)南(nán)亚(yà)等(děng)地(de)出(chū)现(xiàn)抗(kàng)药性苗头——疟原虫如同学会“穿防弹衣”，逐渐对药物攻击产生免疫。近日，中国中医科学院联合深圳人民医院团队在《Engineering》发表突破性研究，通过“分子雷达”锁定疟原虫体内三大关键靶点蛋白，首次系统性揭示青蒿素“多点爆破”的抗疟机制，为破解抗药性困局提供新路径。
疟原虫的“生化危机”：青蒿素如何精准引爆？
疟原虫入侵红细胞后，会疯狂吞噬血红蛋白，这一过程产生大量有毒副产物——血红素（heme）。青蒿素分子中的过氧桥结构如同“化学引信(xìn)”，与(yǔ)血(xuè)红(hóng)素(sù)接(jiē)触(chù)后(hòu)瞬(shùn)间(jiān)激(jī)活(huó)，释(shì)放(fàng)自(zì)由(yóu)基(jī)对(duì)疟(nüè)原(yuán)虫(chóng)实(shí)施(shī)“无(wú)差(chà)别(bié)轰(hōng)炸(zhà)”。但(dàn)四(sì)十(shí)年(nián)来(lái)，科(kē)学(xué)界(jiè)始(shǐ)终(zhōng)存(cún)在(zài)争(zhēng)议(yì)：这(zhè)种(zhǒng)“地(de)图(tú)炮(pào)”式(shì)攻(gōng)击(jī)是(shì)否(fǒu)存(cún)在(zài)精(jīng)准(zhǔn)靶(bǎ)点(diǎn)？
研(yán)究(jiū)团(tuán)队开发了一套“热稳定性扫描+基因表达追踪”组合技术：先用质谱偶联细胞热转移分析（MS-CETSA）检测青蒿素与疟原虫蛋白结合后的热稳定性变化，锁定145个疑似靶点；再通过转录组学分析发现，药物作用下2016个基因表达上调、1193个下调。这如同在疟原虫体内安装“分子雷达”，最终锁定氧化应激、脂质代谢和蛋白质合成三大通路的关键蛋白。
三大“致命开关”浮出水面
抗氧化盾牌瓦解：团队发现青蒿素优先攻击1-半胱氨酸过氧化物酶（Pf1-CysPxn）。这种酶本是疟原虫清除活性氧自由基的“消防员”，其活性位点被青蒿素自由基烷基化后，酶活性下降60%，导致疟原虫被自身代谢废物“反噬”。
细胞膜工厂停工：磷脂酰胆碱（PC）是细胞膜的主要成分，其合成关键酶磷酸乙醇胺甲基转移酶（PfPMT）和乙醇胺激酶（PfEK）被青蒿素抑制后，脂质组学检测显示PC含量骤降30%，疟原虫如同失去“建筑钢材”，无法分裂增殖。
蛋白质流水线瘫痪：延伸因子PfEGF1-α是疟原虫合成蛋白质的“传送带”，青蒿素与其结合后，新生蛋白产量减少45%。活体实验显示，药物处理5小时后，疟原虫的蛋白质合成机器近乎停摆。
技术双刃剑：从实验室到临床的挑战
尽管发现多个新靶点，研究团队指出青蒿素的“广谱攻击”特性仍是双刃剑——这种多靶点机制虽降低抗药性风险，却也增加药物优化难度。例如，Pf1-CysPxn蛋白的C47和F9双位点突变后，青蒿素结合效率下降70%，暗示未来可能需要设计多靶点药物组合。
目前，该团队已建立靶点蛋白的三维结构模型，并筛选出12种小分子化合物。下一步计划通过动物实验验证这些化合物能否延缓抗药性产生。“这就像为青蒿素配备智能导航系统，让它在轰炸时优先摧毁敌军指挥部。”论文通讯作者王继刚解释道。
全球抗疟战的新武器库
据世界卫生组织统计，全球约35%的疟疾流行区已出现青蒿素敏感性下降。此项研究不仅为优化现有青蒿素联合疗法（ACT）提供方向，更开辟了抗疟药物研发新赛道。随着我国“一带一路”热带病防治项目的推进，这些新发现有望在非洲等高疟区率先开展临床转化，守护更多生命防线。
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