溶瘤细菌：癌症治疗的新希望

作者段跃初黄艳红

在人类与癌症漫长(zhǎng)而(ér)艰(jiān)苦(kǔ)的(de)斗(dòu)争(zhēng)中(zhōng)，每(měi)一(yī)次(cì)科(kē)研(yán)突(tū)破(pò)都(dōu)显(xiǎn)得(de)弥(mí)足(zú)珍(zhēn)贵(guì)，犹(yóu)如(rú)照(zhào)亮(liàng)黑(hēi)暗(àn)的(de)曙(shǔ)光(guāng)。近(jìn)期(qī)，华(huá)东(dōng)师(shī)范(fàn)大(dà)学(xué)科(kē)研(yán)团(tuán)队(duì)成(chéng)功(gōng)改(gǎi)造(zào)出(chū)一(yī)种(zhǒng)减(jiǎn)毒(dú)工(gōng)程菌——“溶瘤细菌”，相关成果于17日发表在顶尖学术期刊《自然·癌症》上，为肿瘤精准治疗开辟了新道路。这一成果究竟有何意义？让我们深入探索。

癌症是威胁人类健康的重大杀手。传统治疗方法包括手术、化疗和放疗。手术对早期癌症治愈率较高，但中晚期癌症患者癌细胞扩散，手术难以完全清除病灶。化疗和放疗通过药物或射线杀死癌细胞，却会损伤正常细胞，带来脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等副作用，严重影响患者生活质量。因此，开发更有效、副作用小的治疗方法，成为全球科研人员(yuán)的(de)努(nǔ)力(lì)方(fāng)向(xiàng)。

溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)的(de)出(chū)现(xiàn)，为(wèi)癌(ái)症(zhèng)治(zhì)疗(liáo)带(dài)来(lái)了(le)新(xīn)希(xī)望(wàng)。它(tā)是(shì)一(yī)种(zhǒng)经(jīng)过(guò)基(jī)因(yīn)改(gǎi)造(zào)的(de)减(jiǎn)毒(dú)工(gōng)程(chéng)菌(jūn)。正常情况下，细菌进入人体会被免疫系统识别清除，但科研人员通过特殊技术手段改造细菌，使其能逃避免疫系统攻击，还具备攻入实体肿瘤内部的特殊本领。实体肿瘤结构复杂，被一层致密基质包裹，免疫细胞难以突破，而溶瘤细菌却能利用自身特性穿透基质，深入肿瘤核心。

溶瘤细菌主要通过以下原理发挥(huī)治(zhì)疗(liáo)作(zuò)用(yòng)：在(zài)直(zhí)接(jiē)溶(róng)瘤(liú)作(zuò)用(yòng)方(fāng)面(miàn)，它(tā)能(néng)在(zài)肿(zhǒng)瘤(liú)组(zǔ)织(zhī)内(nèi)特(tè)异(yì)性(xìng)繁(fán)殖(zhí)，随(suí)着(zhe)数(shù)量增加裂解肿瘤细胞。比如，一些经过基因工程改造的溶瘤细菌可表达降解肿瘤细胞外基质的酶，使肿瘤细胞失去支撑结构而破裂(liè)死(sǐ)亡(wáng)；部(bù)分(fēn)溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)还能分泌溶菌酶、穿孔素等细胞毒性物质，破坏肿瘤细胞膜完整性，导致细胞内容物外泄，杀死肿瘤细胞。

在免疫激活作用方面，溶瘤细菌在肿瘤内繁殖和裂解肿瘤细胞过程中，会释放肿瘤相关抗原，激活机体免疫系统，吸引树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞摄取和处理抗原，然后呈递给T细胞和B细胞，启动特异性免疫反应。同时，溶瘤细菌自身作为免疫佐剂，通过细胞壁成分如脂多糖激活免疫系统的模式识别受体，如Toll样受体，触发免疫信号通路，促进免疫细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等细胞因子，增强抗肿瘤免疫效应。

在肿瘤血管破坏作用方面，溶瘤细菌可以分泌血管内皮生长因子抑制剂等血管活性物质，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤营养供应，抑制肿瘤生长和转移。它还能直接作用于肿瘤血管内皮细胞，导致细胞损伤，使肿瘤血管通透性增加，免疫细胞更易进入肿瘤组织，同时造成肿瘤组织局部缺血缺氧，进一步促进肿瘤细胞死亡。

目前研究出的溶瘤细菌种类多样。沙门氏菌是兼性厌氧菌，入侵能力强(qiáng)，能(néng)精(jīng)准(zhǔn)靶(bǎ)向(xiàng)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)，经(jīng)基因编辑后可在乏氧环境下激活复制，在富氧环境中(zhōng)自(zì)动(dòng)死(sǐ)亡(wáng)，减(jiǎn)少(shǎo)在(zài)正(zhèng)常(cháng)器(qì)官(guān)的(de)分(fēn)布(bù)，如(rú)缮(shàn)维(wéi)特(tè)生(shēng)物研发的第三代YB1（SAL001），已进入IND - Enabling阶段；大肠杆(gān)菌(jūn)经(jīng)工(gōng)程(chéng)化(huà)改(gǎi)造(zào)后(hòu)可(kě)分(fēn)泌(mì)细(xì)胞(bāo)毒(dú)素(sù)特(tè)异(yì)性(xìng)裂(liè)解(jiě)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)膜(mó)，对(duì)正(zhèng)常(cháng)组(zǔ)织(zhī)影(yǐng)响(xiǎng)极(jí)小(xiǎo)；李(li)斯(sī)特(tè)氏(shì)菌(jūn)具(jù)有(yǒu)免(miǎn)疫(yì)激(jī)活(huó)能(néng)力(lì)，军(jūn)事(shì)医(yī)学(xué)科(kē)学(xué)院(yuàn)研(yán)发(fā)的(de)溶(róng)瘤(liú)李(li)斯(sī)特(tè)菌疫苗在肝癌一期试验中显示出良好安全性；诺氏梭菌是厌氧菌，能在肿瘤低氧环境中生长繁殖并发挥溶瘤作用；卡介苗（BCG）结核菌是目前唯一获批的溶瘤细菌疗法，用于膀胱癌的膀胱灌注治疗。此外，双歧杆菌等也在研究中，如天津医科大学设计的pH敏感型双歧杆菌，可在肿瘤酸性微环境中触发抗癌蛋白表达 。

与其他肿瘤治疗方法相比，溶瘤细菌疗法优势明显。它靶向性强，能特异性识别并靶向肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤和传统治疗的副作用；具备多(duō)种(zhǒng)抗(kàng)癌(ái)机(jī)制，从直接溶瘤、免疫激活到破坏肿瘤血(xuè)管(guǎn)等(děng)多(duō)方(fāng)面(miàn)发(fā)挥(huī)抗(kàng)癌(ái)作(zuò)用(yòng)；可(kě)作(zuò)为(wèi)基(jī)因(yīn)载(zài)体(tǐ)，携(xié)带(dài)治(zhì)疗(liáo)性(xìng)基(jī)因(yīn)进(jìn)入(rù)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)，实(shí)现(xiàn)基(jī)因(yīn)治(zhì)疗(liáo)与(yǔ)溶(róng)瘤(liú)治(zhì)疗(liáo)联(lián)合(hé)应(yīng)用(yòng)，增(zēng)强(qiáng)治(zhì)疗效果；通过基因工程技术可改造性强，能具备更好的靶向性、溶瘤能力和免疫激活能力，还能适应不同肿瘤类型和患者个体差异。

然而，溶瘤细菌疗法也存在不足。免疫原性问题(tí)导致人体免疫系统可能对改造后的溶瘤细菌产生免疫反应，影响细菌在体内的存活和作用时间，降低治疗效果；肿瘤异质性使得不同患者及同一肿瘤内部细胞存在差异，溶瘤细菌可能无法对所有肿瘤细胞产生同样有效的杀伤，导致治疗不彻底；联合治疗虽能提高疗效，但与化疗、放疗、免疫治疗等联合时，方案选择、剂量搭配、治疗顺序等需深入研究优化，增加了治疗复杂性和难度；生产方面，溶瘤细菌的生产需要严格生物安全措施和质量控制标准，生产过程复杂，成本较高，且不同批次质量可能存在差异(yì)，这(zhè)些(xiē)因(yīn)素(sù)导(dǎo)致(zhì)了(le)溶(róng)瘤(liú)细(xì)菌(jūn)疗(liáo)法(fǎ)治(zhì)疗(liáo)成(chéng)本(běn)通(tōng)常(cháng)较(jiào)高(gāo)。从(cóng)研(yán)发(fā)所(suǒ)需(xū)的(de)大(dà)量(liàng)资(zī)金(jīn)、时(shí)间(jiān)、人(rén)力(lì)投(tóu)入，到复(fù)杂生产工艺中对特殊培养基、生物反应器及先进纯化和制剂技术的依赖，再到大规模多阶段临床试验的高昂费用，以及市场产品供应有限下企业为收回成本和盈利的定价策略，都使得现阶段溶瘤细菌疗法价格不菲。

尽管溶瘤细菌疗法目前还处于研究和临床试验阶段，面临诸多挑战，但它为癌症治疗带来的变革潜力不可忽视。随着科研人员的不懈努力，溶瘤细菌有望在未来成为癌症治疗的常规手段，为无数患者带来生的希望。