2025-03-12 10:00:02
斯(sī)坦(tǎn)福(fú)科(kē)学(xué)家(jiā)日(rì)前(qián)在(zài)Cell杂(zá)志(zhì)上(shàng)发(fā)表(biǎo)文章(zhāng)，提(tí)出(chū)了(le)一(yī)个(gè)全新(xīn)的(de)概(gài)念(niàn)——“细(xì)胞(bāo)法(fǎ)则(zé)”。作(zuò)者(zhě)大(dà)胆(dǎn)设(shè)想(xiǎng)：未(wèi)来(lái)的(de)生(shēng)物(wù)学(xué)研(yán)究(jiū)也(yě)许(xǔ)不(bù)仅(jǐn)要(yào)关注(zhù)基(jī)因(yīn)和(hé)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)，更(gèng)要(yào)理(lǐ)解(jiě)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)的(de)信(xìn)息(xi)流(liú)。这(zhè)不(bù)仅(jǐn)有(yǒu)助(zhù)于(yú)解(jiě)答(dá)生(shēng)命(mìng)的(de)基(jī)本(běn)问(wèn)题(tí)，还(hái)可(kě)能(néng)为(wèi)医(yī)学(xué)、合(hé)成(chéng)生(shēng)物(wù)学(xué)等(děng)领(lǐng)域带(dài)来(lái)突(tū)破(pò)性(xìng)进(jìn)展(zhǎn)。
撰(zhuàn)文 | 顾(gù)舒(shū)晨(chen)
“我(wǒ)们(men)的(de)身(shēn)体(tǐ)究(jiū)竟(jìng)由(yóu)什(shén)么(me)组(zǔ)成(chéng)？”这(zhè)个(gè)问(wèn)题(tí)在(zài)生(shēng)物(wù)学(xué)领(lǐng)域一(yī)直(zhí)是(shì)个(gè)永(yǒng)恒(héng)的(de)谜(mí)题(tí)。
“基(jī)因(yīn)决(jué)定(dìng)一(yī)切(qiè)”的(de)说(shuō)法(fǎ)大(dà)家(jiā)或(huò)许(xǔ)并(bìng)不(bù)陌(mò)生(shēng)。基(jī)因(yīn)携(xié)带(dài)着(zhe)遗(yí)传(chuán)信(xìn)息(xi)，按(àn)照(zhào) “中(zhōng)心(xīn)法(fǎ)则(zé)” 指(zhǐ)导(dǎo)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)合(hé)成(chéng)。蛋(dàn)白(bái)质(zhì)作(zuò)为(wèi)生(shēng)命(mìng)活(huó)动(dòng)的(de)主要(yào)执(zhí)行(xíng)者(zhě)，广(guǎng)泛(fàn)参(cān)与(yǔ)细(xì)胞(bāo)内(nèi)各(gè)类(lèi)生(shēng)命(mìng)活(huó)动(dòng)。正(zhèng)因(yīn)如(rú)此(cǐ)，包(bāo)含(hán)众(zhòng)多(duō)基(jī)因(yīn)的(de)DNA显(xiǎn)得(de)至(zhì)关重(zhòng)要(yào)，仿(fǎng)佛(fú)生(shēng)命(mìng)的(de)所(suǒ)有(yǒu)奥(ào)秘(mì)都(dōu)蕴(yùn)藏(cáng)在(zài)其(qí)双(shuāng)螺(luó)旋(xuán)结(jié)构(gòu)之(zhī)中(zhōng)。但(dàn)生(shēng)命(mìng)的(de)真(zhēn)相(xiāng)，真(zhēn)的(de)如(rú)此(cǐ)简(jiǎn)单(dān)吗(ma)？
自(zì)DNA双(shuāng)螺(luó)旋(xuán)结(jié)构(gòu)被(bèi)发(fā)现(xiàn)、第(dì)一(yī)个(gè)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)结(jié)构(gòu)确(què)定(dìng)以(yǐ)来(lái)，科(kē)研(yán)人(rén)员(yuán)已(yǐ)经(jīng)能(néng)够(gòu)从(cóng)原(yuán)子(zi)层(céng)面(miàn)解释诸多分子机器的运作机制。但随着基因组测序技术的成熟，我们逐渐意识到，生命的复杂性远不止于此。如今，我们已经完成了所有主要模式生物的完整基因组的测序，发现了超过2.5亿个基因，并已经确定了20万个蛋白质的结构。然而，即便在分子层面取得了重大进展，人们依然无法完全理解这些基因和蛋白质是如何协同工作，进而构成生命的最小不可分割单位——细胞。
近期，斯坦福大学的科学家斯蒂芬·R·奎克（Stephen R. Quake）在顶级期刊Cell上发表了一篇文章，提出了一个全新的概念——“细胞法则”（The Cellular Dogma）[1]。这篇文章不仅为人们认识生命提供了新视角，还指明了未来生物学研究的重要方向：从细胞中的信息流探索生命的奥秘。
从“中心法则”到“细胞法则”：探寻生命信息的多样性
“中心法则”是分子生物学的核心理论之一，由弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1958年提出。它描述了细胞中的信息流，即遗传信息在生物体内的传递方向，即从DNA到RNA，再到蛋白质。简单来说，就是DNA通过转录生成RNA，RNA再通过翻译合成蛋白质，而蛋白质则是执行细胞功能的主要分子。
“中心法则”的提出意义非凡，不仅揭示了生命的基本运作机制，也为后续的基因工程、基因组学等领域的突破奠定了基础。该法则提出之日，正是分子生物学刚刚起步之时，科学家们正试图理解细胞中单个分子(zi)的(de)功(gōng)能(néng)和(hé)它(tā)们(men)的(de)生(shēng)成(chéng)原(yuán)理(lǐ)。这(zhè)一(yī)法(fǎ)则(zé)在(zài)当(dāng)时(shí)宛(wǎn)若(ruò)一(yī)盏(zhǎn)明(míng)灯(dēng)，照(zhào)亮(liàng)了(le)分(fēn)子(zi)生(shēng)物(wù)学(xué)的(de)黎(lí)明(míng)。
不(bù)过(guò)，随(suí)着(zhe)科(kē)技(jì)的(de)进(jìn)步(bù)，尤(yóu)其(qí)是(shì)基(jī)因(yīn)组(zǔ)学(xué)和(hé)单(dān)细(xì)胞(bāo)技(jì)术(shù)的(de)飞(fēi)速(sù)发(fā)展(zhǎn)，我(wǒ)们(men)逐(zhú)渐(jiàn)意(yì)识(shi)到(dào)，细(xì)胞(bāo)中(zhōng)的(de)信(xìn)息(xi)流(liú)远(yuǎn)比(bǐ)“中(zhōng)心(xīn)法(fǎ)则(zé)”所(suǒ)描(miáo)述(shù)的(de)复(fù)杂(zá)得(de)多(duō)。以(yǐ)逆(nì)转(zhuǎn)录(lù)病(bìng)毒(dú)（如(rú)HIV）为(wèi)例(lì)，它(tā)能(néng)借(jiè)助(zhù)逆(nì)转(zhuǎn)录(lù)酶(méi)将(jiāng)RNA基(jī)因(yīn)组(zǔ)逆(nì)转(zhuǎn)录(lù)为(wèi)DNA，并(bìng)整(zhěng)合(hé)到(dào)宿(sù)主细(xì)胞(bāo)基(jī)因(yīn)组(zǔ)中(zhōng)，这(zhè)种(zhǒng)从(cóng)RNA到(dào)DNA的(de)信(xìn)息流与(yǔ) “中(zhōng)心(xīn)法(fǎ)则(zé)” 的(de)方(fāng)向(xiàng)完(wán)全相(xiāng)反(fǎn)[2]**。**还(hái)有(yǒu)一(yī)些(xiē)RNA病(bìng)毒(dú)（如(rú)流(liú)感(gǎn)病(bìng)毒(dú)、SARS-CoV-2）的(de)RNA基(jī)因(yīn)组(zǔ)可(kě)以(yǐ)通(tōng)过(guò)RNA依(yī)赖(lài)的(de)RNA聚(jù)合(hé)酶(méi)（RdRP）直(zhí)接(jiē)复(fù)制(zhì)RNA，而(ér)这(zhè)种(zhǒng)信(xìn)息(xi)流(liú)完(wán)全绕(rào)过(guò)了(le)DNA[3]。此(cǐ)外(wài)，表(biǎo)观(guān)遗(yí)传(chuán)修(xiū)饰(shì)（如(rú)DNA甲(jiǎ)基(jī)化(huà)、组(zǔ)蛋(dàn)白(bái)修(xiū)饰(shì)）能(néng)在(zài)不(bù)改(gǎi)变(biàn)DNA序(xù)列(liè)的(de)情(qíng)况(kuàng)下(xià)影(yǐng)响(xiǎng)基(jī)因(yīn)表(biǎo)达(dá)，并(bìng)且(qiě)这(zhè)些(xiē)修(xiū)饰(shì)有(yǒu)时(shí)会(huì)在(zài)细(xì)胞(bāo)分(fēn)裂(liè)时(shí)传(chuán)递(dì)给(gěi)子(zi)代(dài)细(xì)胞(bāo)[4]。这(zhè)些(xiē)现(xiàn)象(xiàng)都(dōu)充(chōng)分(fēn)体(tǐ)现(xiàn)了(le)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)信(xìn)息(xi)流(liú)的(de)复(fù)杂(zá)性和多样性。
受克里克“中心法则”的启发，奎克在文章中提出了一个大胆的设想：未来的生物学研究也许不仅要关注基因和蛋白质，更要理解细胞中的信息流，他将这一挑战称为“细胞法则”。同时，奎克还提出了一系列值得探索的问题，例如基因组如何编码细胞信息？不同细胞类型是怎样进化而来的？人工智能能否助力我们理解细胞中的信息？这些问题不仅对基础生物学研究意义重大，还可能为医学、合成生物学等领域带来革命性突破。
基因组的秘密：信息远不止于DNA
通常，人们会把基因组看作生命的 “说明书”，认为其中详细记录了构建和运行生物体的所有指令，这些信息都存储在DNA的碱基对中。然而，实际情况并非如此简单。如今，科研人员已经完成了大量生物的基因组测序，甚至能够预测蛋白质结构，但仍然无法仅凭基因组序列，直接判断一个生物体的细胞类型。
早在25年前，大肠杆菌（E. coli）的基因组就已完成测序，但直到现在，人们仍不清(qīng)楚其大多数基因的调控机制。部分(fēn)原(yuán)因(yīn)在(zài)于(yú)基(jī)因(yīn)组(zǔ)是(shì)带(dài)有(yǒu)表(biǎo)观(guān)遗(yí)传(chuán)化(huà)学(xué)修(xiū)饰(shì)的(de)分(fēn)子(zi)，而(ér)这(zhè)些(xiē)修(xiū)饰(shì)并(bìng)未(wèi)在(zài)基(jī)因(yīn)组(zǔ)序(xù)列(liè)中(zhōng)体(tǐ)现(xiàn)。这(zhè)就(jiù)好(hǎo)比(bǐ)人(rén)们(men)虽(suī)然(rán)认(rèn)识(shi)了(le)基(jī)因(yīn)的(de)“字(zì)母(mǔ)”，却(què)还(hái)没(méi)有(yǒu)掌(zhǎng)握(wò)它(tā)们(men)的(de) “语(yǔ)言(yán)”。
更(gèng)复(fù)杂(zá)的(de)是(shì)，基(jī)因组本身并不是孤立存在的。它被包装在染色质中，染色质的化学修饰和物理状态的变化也会影响基因的可及性。基因组包含的DNA序列，除了编码蛋白质的基因，还有调控基因表达的非编码区域。DNA如何通过特定的碱基排列存储遗传指令，以及这些指令如何被细胞解读和执行，都是理解细胞信息流的关键。此外，基因组序列只是细胞信息的一部分，细胞中的RNA、蛋白质、代谢物等其他化学物质也传递(dì)着(zhe)重要信息。一些非编码RNA（如miRNA、lncRNA），虽然并不会被翻译成蛋白质，但也参与基因表达的调控**[5]。前面提到的表观蛋白修饰能够储存和传递信号，细胞代谢物则能反映细胞状态，参与细胞功能调节[6]**。因此，探究基因组序列编码的信息量，以及细胞中其他化学物质的信息存储方式，是极具价值的研究方向。
多细胞生物的奥秘：从单细胞迈向复杂生命
如果说单个细胞的信息流已经足够复杂，那么多细胞生物的信息流则更是宛如一场精密的交响乐。当生物体从单个细胞发育为多细胞完整个体时，细胞之间需要密切协作，通过发送和接收信号协调各自行为。虽然科研人员已经了解到许多信号分子（如肽、受体、配体等）在细胞通信中发挥着重要作用，但对于这些信号如何协同工作，进而指导单细胞发育成复杂多细胞生物，仍然没有完全弄清楚。
比如，有的细胞会告诉它的邻居们：“我要变成心脏细胞了，你们也赶紧变成血管细胞吧！”这种通信依靠蛋白质、激素等特殊分子实现。但目前，人们并不完全清楚这些信号是如何被精准控制的，也不明白细胞为何能在正确的时间和地点做出恰当反应。
目前，科学家们已通过实验方法创建了单细胞转录组图谱，这些图谱展示了每个细胞类型中表达的基因的mRNA数量，为我们提供了宝贵的参考，但我们却发现基因组序列并不能完全预测多细胞生物的细胞类型。神经元、肌肉细胞、上皮细胞等不同类型的细胞，虽拥有相同的基因组，但基因表达(dá)模(mó)式(shì)却(què)截(jié)然不同。不过，虽然基因组序列不能直接预测细胞类型，但它还是为预测提供了基础。
随着技术不断进步，未来或许能通过整合基因调控网络、表观遗传数据和单细胞组学等新技术的信息，仅依据新生物的基因组序列预测其细胞类型。这也引发了一个有趣的设想：如果基因组序列不足以定义细胞类型，那将是一个颠覆性的发现，意味着除了DNA，细胞中的蛋白质、代谢物等，其他分子也可能携带关键信息。
进化与发育过程中的信息流：多细胞生物的起源与进化
多细胞生物中存在许多不同的细胞类型，细胞类型就像是生物体的“工具箱”，不同的工具（细胞类型）负责不同的任务。比如，肌肉细胞负责运动，神经细胞负责传递信号。但令人好奇的是，这些 “工具” 在进化过程中是如何演变的呢？鱼类的鳍和人类的手外形差异巨大，它们是否由相似的细胞类型演化而来？彼此(cǐ)之(zhī)间(jiān)又存在(zài)怎(zěn)样(yàng)的(de)关系(xì)？也(yě)就(jiù)是(shì)说(shuō)，细(xì)胞(bāo)类(lèi)型之间的关系能否揭示生物体从简单到复杂的进化历程？趋同进化（不同物种独立进化出相似结构）是否依赖相同的细胞类型？对这些进化过程中信息流的研究，不仅有助于深入了解进化生物学，还可能为合成生物学提供新思路。如果能够明晰细胞类型的进化关系，或许就能设计出新的细胞类型，甚至创造出全新的生物结构。
更令人惊叹的是，多细胞生物的发育过程具有很强的可塑性。科学家曾将胚胎的一部分移植到另一个胚胎中，生物体依然能够正常发育。这种抗扰动的稳定性表明，细胞之间的信息流具有高度冗余性和灵活性。只要胚胎的关键信号中心（如胚胎的组织者区域）未被破坏，胚胎通常就能正常发育。深入探究这种信息流的机制，将为人们揭示生命的更多奥秘。
人工智能与细胞信息流：开启未来希望之门
在人工智能和机器学习蓬勃发展的当下，这些技术在理解细胞信息流方面展现出巨大潜力。随着技术不断进步，人们有机会构建模型来捕捉细胞内部和细胞之间的信息流。事实上，人工智能在蛋白质结构预测领域已经取得显著成果，AlphaFold项目就是很好的例证。未来，类似技术或许能帮助人们理解细胞状态的变化，甚至设计出新的细胞类型。
借助人工智能大模型，我们甚至可以将细胞的所有可能转录状态视为一个高维空间，而其中只有一小部分代表了细胞实际可以达到的生物状态。通过训练语言模型，有望学习到这些可达到的细胞状态的“流形”，并利用这些模型设计合成生物学方法，创造出工程细胞状态。
生命的密码，依然等待着破解
自19世纪细胞学说建立以来，人类对细胞的探索从未停止。经历了深入研究基因的“基因世纪”后，如今似乎正迎来聚焦细胞的“细胞世纪”。细胞，不仅是生命的基本单位，也是未来医疗革命的核心。
理解细胞中的信息流，不仅有助于解答生命的基本问题，还可能为医学、合成生物学等领域带来突破性进展。未来十年，随着基因组学、单细胞技术和人工智能持续发展，生物学有望迎来又一次重大革命，而这场革命的关键，或许就隐藏在细胞中的信息流里。
生命的密码，正等待着人们去破解。
（本文审核专家：沈阳药科大学曹家庆副教授）
参考资料
[1] Quake S R （2024）.The cellular dogma. Cell, 187(23):6421-6423.
[2] Temin, H. M., & Mizutani, S. (1970). RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature, 226(5252), 1211-1213.
[3] Baltimore, D. (1971). Expression of animal virus genomes. Bacteriological Reviews, 35(3), 235-241.
[4] Allis, C. D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17(8), 487-500.
[5] Bartel, D. P. (2004). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116(2), 281-297.
[6] Fiehn, O. (2002). Metabolomics—the link between genotypes and phenotypes. Plant Molecular Biology, 48(1-2), 155-171.
注：本文封(fēng)面(miàn)图(tú)片来自版权图库，转载使用可能引发版权纠纷。
特(tè) 别(bié) 提(tí) 示(shì)
1. 进(jìn)入(rù)『返(fǎn)朴(pǔ)』微(wēi)信(xìn)公(gōng)众(zhòng)号(hào)底(dǐ)部(bù)菜(cài)单(dān)“精(jīng)品(pǐn)专(zhuān)栏(lán)“，可(kě)查(chá)阅(yuè)不(bù)同(tóng)主题(tí)系(xì)列(liè)科(kē)普(pǔ)文章(zhāng)。
2. 『返(fǎn)朴(pǔ)』提(tí)供(gōng)按(àn)月(yuè)检(jiǎn)索文章功能。关注公众号，回复四位数组成的年份+月份，如“1903”，可获取2019年3月的文章索引，以此类推。
版权说明：欢迎个人转发，任何形式的媒体或机构未经授权，不得转载和摘编。转载授权请在「返朴」微信公众号内联系后台。
MORE
