2025-03-29 08:30:03
若干鼓舞人心的初步结果给焦急等待同种器官移植的患者带来了新的希望，但最终是否能真正成功应用到临床治疗尚无法完全预测。
撰文 | 郭晓强（河北体育学院）
伦敦时间2025年3月26日，中国空军军医大学西京医院的研究团队在《自然》（Nature）杂志在线发表论文，报告世界首例将基因编辑猪的肝脏移植到脑死亡人体内的成功案(àn)例(lì)（于(yú)2024年(nián)3月(yuè)完(wán)成(chéng)），将(jiāng)有(yǒu)助(zhù)于(yú)解(jiě)决(jué)移(yí)植(zhí)器(qì)官(guān)短(duǎn)缺问题。研究团队表示，该研究首次探索了“基因编辑猪-人”肝脏异种移植的可行性，在科学理论创新、核心技术攻关、军事医学应用等方面取得了(le)原(yuán)创(chuàng)性(xìng)突破。
Nature在线发表国际首个基因编辑(ji)猪(zhū)肝(gān)脏(zàng)人(rén)体(tǐ)移(yí)植(zhí)研(yán)究(jiū)工(gōng)作(zuò)，西(xi)京(jīng)医(yī)院(yuàn)窦(dòu)科(kē)峰(fēng)院(yuàn)士(shì)为(wèi)论(lùn)文的(de)通(tōng)讯(xùn)作(zuò)者(zhě)，陶(táo)开(kāi)山(shān)教(jiào)授(shòu)为(wèi)第(dì)一(yī)作(zuò)者(zhě)，王(wáng)琳(lín)教(jiào)授(shòu)、董(dǒng)海(hǎi)龙(lóng)教(jiào)授(shòu)为(wèi)共(gòng)同(tóng)通(tōng)讯(xùn)，杨(yáng)诏(zhào)旭(xù)副(fù)教(jiào)授(shòu)、张(zhāng)玄(xuán)医(yī)师(shī)、张(zhāng)洪(hóng)涛(tāo)医(yī)师(shī)为(wèi)共(gòng)同(tóng)第(dì)一(yī)作(zuò)者(zhě)
继(jì)此(cǐ)次(cì)试(shì)验(yàn)后(hòu)，该(gāi)团队于今年1月7日又成功开展第二例猪-人肝移植试验。不同于第一次未移除人肝只(zhǐ)是(shì)尝(cháng)试(shì)将(jiāng)猪(zhū)肝(gān)脏(zàng)移(yí)入(rù)人(rén)体(tǐ)，这(zhè)次(cì)是(shì)以(yǐ)原(yuán)位(wèi)替(tì)换(huàn)方(fāng)式(shì)（即(jí)移(yí)除(chú)患(huàn)者(zhě)肝(gān)脏(zàng)）将(jiāng)猪(zhū)肝(gān)脏(zàng)植(zhí)入(rù)了(le)脑(nǎo)死(sǐ)亡(wáng)患(huàn)者(zhě)体(tǐ)内(nèi)。
放(fàng)眼(yǎn)全球(qiú)，从(cóng)去(qù)年(nián)11月(yuè)以(yǐ)来(lái)，已(yǐ)先(xiān)后(hòu)有(yǒu)3例(lì)成(chéng)功(gōng)的(de)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)猪(zhū)肾(shèn)脏(zàng)移(yí)植(zhí)给(gěi)肾(shèn)病(bìng)患(huàn)者(zhě)的(de)案(àn)例(lì)，前(qián)两(liǎng)例(lì)由(yóu)美(měi)国(guó)科(kē)学(xué)家(jiā)完(wán)成(chéng)，第(dì)三(sān)例(lì)同(tóng)样(yàng)由(yóu)西(xi)京(jīng)医(yī)院(yuàn)完(wán)成(chéng)，目(mù)前(qián)患(huàn)者(zhě)皆(jiē)生(shēng)存(cún)良好。
面对猪-人异种器官移植的频频捷报，人们不禁要问，这些进展是否预示着人类离用上猪器官维持生命甚至更高生活质量的日子不再是遥不可及的了？
众所周知，器官移植是许多衰竭性疾病（如心力衰竭、肾衰竭等）治疗的根本方法，随着技术进步使临床效果更为理想，但同时也面临一个巨大难题，就是供需不平衡。世界卫生组织数据显示，每年供体器官只能满足10%左右待移植患者的需求，大多数患者只能在器官等待过程中离开这个世界。面对这一难题，科学家设想了众多策略，如曾被寄予厚望的干细胞移植，但这一方案至今仍未能解决众多瓶颈问题。异种移植因此就成为另一重要选择。
所谓“异种移植”就是不同物种间的器官移植，以区别于相同物种间的同种移植。把其他物种器官移植到人类的想法由来已久，自20世纪60年代开始就已经过多次尝试和筛选，经综合考量而于80年代将猪选为最佳供体，原因(yīn)在(zài)于(yú)猪(zhū)的(de)器(qì)官(guān)大(dà)小(xiǎo)、结(jié)构(gòu)和(hé)生(shēng)理(lǐ)功(gōng)能(néng)与(yǔ)人(rén)类(lèi)比(bǐ)较(jiào)接(jiē)近(jìn)（科学性考量），此外还包括(kuò)繁殖力较强、价格相对较低、伦理性较好（相对于灵长类）等（可行性考量）。随后，科学家又开展了广泛的动物实验，但由于免疫排斥和安全风险等问题而一度未能取得重大突破。
但近些年，高效基因编辑工具的出现与完善给猪-人异种移植提供了重大转机，经过基因编辑（敲除或敲入基因等操作）的猪器官在移植到其他动物（一般用猴）后排斥反应极大降低，从而使移入器官在体内维持时间持续延长，如心脏的移植记录是945天，肾脏记录是758天，肝脏记录是29天等，这些喜人成果无疑提升了研究人员的信心，从2022年开始，医学界开始尝试将猪器官直接移植到人体并评估疗效。
猪-人器官移植在艰难中进步
先看几年来肝脏以外器官的猪—人异种移植的尝试和效果：
2022年1月7日，全球首例猪-人心脏移植在美国马里兰大学医学中心完成，患者贝内特（David Bennet）存活2个多月（3月9日去世）
2023年9月20，第二例猪-人心脏移植也在马里兰大学医学中心完成，患者福赛特（Lawrence Faucette）存活6周（10月30日去世）。
2023年，纽约大学兰贡医疗中心和阿拉巴马大学伯明翰分校研究团队将猪肾移植到一位脑死亡患者体内。
2024年3月16，第一例猪-人肾移植在美国麻省总医院完成，患者斯莱曼（Richard Slayman）存活52天（5月12日去世）。
2024年5月29日，第二例猪-人肾移植在纽约大学兰贡医疗中心完成，患者皮萨诺（Lisa Pisano）存活40天（7月7日去世）。
2024年11月25日，第三例猪-人肾移植在纽约大学兰贡医疗中心完成，患者卢尼（Towana Looney）目前健在，已是最长记录（4个多月）。
2025年1月25日，第四例猪-人肾移植在麻省总医院完成，患者安德鲁斯（Tim Andrews）目前健康检测中。
2025年3月6日，第五例猪-人肾移植在中国西京医院完成，患者为一69岁终末期肾病女性患者，目前情况良好。
从这些事实可看出，全球医学界现已先后开展了心脏和肾脏的猪-人移植临床试验，其中心脏移植2例（患者已死亡），肾脏移植5例（目前3例存活中）。
FDA批准猪-人肾移植临床试验
猪-人器官移植试验目前只在中美两国开展，美国执行的几例主要基于食品与药品监督管理局（FDA）“同情用药”政策，即危重患者在缺乏(fá)现有较令人满意治疗方案时可实施尚未经过临床批准的新疗(liáo)法(fǎ)。2025年(nián)2月(yuè)4日(rì)，FDA正(zhèng)式(shì)批(pī)准(zhǔn)将(jiāng)猪(zhū)肾(shèn)脏(zàng)移(yí)植(zhí)到(dào)肾(shèn)衰(shuāi)竭(jié)患(huàn)者(zhě)体(tǐ)内(nèi)的(de)临(lín)床试验，两家生物技术公司联合医疗（United Therapeutics）和伊起源（eGenesis）将在今年开启他们的研究。如果成功，将有望解决器官移植中供体严重短缺的难题。
当然，限于技术本身还存在诸多不确定性，即使批准了临床试(shì)验(yàn)，后(hòu)续(xù)试(shì)验(yàn)效(xiào)果(guǒ)如(rú)何(hé)，笔(bǐ)者(zhě)也(yě)持(chí)谨(jǐn)慎(shèn)态(tài)度(dù)。公(gōng)开(kāi)信(xìn)息(xi)显(xiǎn)示(shì)，伊(yī)起(qǐ)源(yuán)公(gōng)司(sī)的(de)临(lín)床(chuáng)试(shì)验(yàn)将(jiāng)从(cóng)三(sān)名在(zài)五(wǔ)年(nián)内(nèi)可(kě)能(néng)都(dōu)无(wú)法(fǎ)获(huò)得(de)人(rén)类(lèi)器(qì)官(guān)的(de)肾(shèn)衰(shuāi)竭(jié)患(huàn)者(zhě)开(kāi)始(shǐ)（前(qián)期(qī)的(de)几例手术肾脏主要由该公司提供）。联合医疗公司决定从2025年中期开始试验，首先招募6名终末期肾病实施移植并进行一个12周的观察期，由独立委员会将评估手术安全性和有效性后再扩展到最多50名受试者的更大群体。
从这个初步信息可以看出，对临床试验的参与者的选择比较关键，必须满足两个标准之一：不符合人类肾脏移植条件，或五年内不太可能获得人类肾脏（包括五年内可能获得但到时可能去世）。通俗理解就是患者病情比较重，不宜再拖，或目前不严重但预期获得人器官机会渺茫。此外所有参与者年龄要在55至70岁之间，患有终末期肾病，并且至少已接受六个月的透析治疗。这些苛刻的条件表明，接受移植的患者大部分都病情严重，并且猪肾成为唯一的希望，这一现实也为移植效果评估带来巨大挑战，因为有时即使移植成功，但患者后续由于其他疾病原因而造成死亡，也很难将其死亡原因与移植失败相区分。
但无论如何，临床试验的批准和后续的实施无疑在推动猪-人移植方面具有重大意义，因为临床试验才是评估新治疗方法安全性和有效性的黄金标准，待全面验证后才有望获得批准临床应用。
猪-人肝移植取得重大突破
2024年3月我国完成的首例猪-人肝移植试验为晚期肝病患者带来了新的希望。肝脏比心脏和肾脏的功能都更为复杂，特别是猪肝产生的多种猪自身蛋白可能会激发人体产生难以抑制的强烈免疫反应，最终导致移植失败。这一额外难度使许多科学家对猪肝脏移植更不看好。
对此，西京医院窦科峰团队的张玄医生在接受《返朴》采访时也说：“猪肝移植比心脏和肾脏移植难多了”，“涉及蛋白质的生理功能兼容问题，比如猪肝合成的凝血因子和人类不能完全兼容，更容易出现凝血异常问题”。因此，“未来2-3年我们可能会先采用辅助肝移植的方式进行人体移植，就像这次的一样。”
辅助肝脏移植 | 图源：西京医院
所谓“辅助肝脏移植”方式就是不移除患者自身肝脏，而是在腹腔另一位置放置猪肝脏，在合理使用免疫抑制剂前提下，患者没有发生严重排斥反应。此次移植后10天，试验应家属要求终止，此时取下的猪肝脏仍保持正常结构和功能，移植期间猪肝脏持续保持正常血流，并产生胆汁和猪白蛋白，表现出正常肝脏部分功能。由于患者仍拥有健康肝脏，因此尚无法判定将来仅依赖植入的猪肝能否为肝衰竭患者提供足够的功能，这需要后续研究进一步确定。
从2025年1月7日完成的第二例以原位替换方(fāng)式将基因编辑猪肝脏植入脑死亡患者体内的案例看，术后患者生命体征平稳，肝功能(néng)各(gè)项(xiàng)指(zhǐ)标(biāo)基(jī)本(běn)正(zhèng)常(cháng)，标(biāo)志(zhì)着(zhe)又(yòu)往(wǎng)前(qián)迈(mài)出(chū)了(le)一(yī)大(dà)步(bù)。这(zhè)第(dì)二(èr)例(lì)移(yí)植也应家属要求在术后观察了12天后终止。谈及整体感受和未来关注的风险点，张玄医生对《返朴》表示:“总体感觉是猪肝完全代替人肝仍然有困难”。他介绍说，异种肝移植接下来最严峻的挑战有术后凝血异常的问题、免疫排斥的问题、如何延长移植受(shòu)者(zhě)术(shù)后(hòu)生(shēng)存(cún)期(qī)的(de)问(wèn)题(tí)等(děng)。“未(wèi)来(lái)猪(zhū)肝(gān)用(yòng)于(yú)人(rén)体(tǐ)的(de)临(lín)床(chuáng)应(yīng)用(yòng)应(yīng)该(gāi)也(yě)不(bù)会(huì)太(tài)远(yuǎn)，最先开展的方式可能是辅助肝移植或者猪肝体外灌注，因为这样的安全性会更高一些。”
一切待时间验证
近几年来，猪-人器官移植的临床试验为这一技术的最终应用提供了鼓舞人心的初步结果，对某些焦急等待同种器官移植的患者带来了新希望，但最终是否真正成功尚无法完全预测。
首个挑战还是免疫排斥问题。即使同种移植，免疫排斥也是造成失败的最重要原因，当然随着对免疫系统作用机制的理解(jiě)和(hé)免(miǎn)疫(yì)抑(yì)制(zhì)剂(jì)的(de)应(yīng)用(yòng)，这(zhè)一(yī)问(wèn)题(tí)已得到较好解决。而对于猪-人器官移植，免疫排斥问题则更为棘手，目前借助基因编辑技术，一方面去掉部分猪基因，另一方面增添部分人基因，从而最大程度减少免疫排斥反应的发生，但最终达到何种程度尚不得而知。对免疫排斥问题，张玄医生也向《返朴》证实，异种器官移植采用的免疫抑制剂的种类更多，有些是异种移植特有的免疫抑制剂，在同种移植中很少用，而同样的免疫抑制剂使用剂量也会比同种移植高一些，也是为了更好地控制排斥反应。
第二个是兼容性问题。猪、人有别，猪器官能否完美代替人器官执行生理功能也是需要判定的问题，如果超负荷工作势必也会缩短器官寿命，而使临床效果不理想。
最后是性价比问题。移植手术的有效性问题的判断标准如果从之前已有的心脏和肾脏移植效果来看，延长几个月的生存期对于绝望中的患者而言也(yě)意(yì)义(yì)重(zhòng)大(dà)，值(zhí)得(de)尝(cháng)试(shì)。与(yǔ)此(cǐ)对(duì)应(yīng)的(de)则(zé)是(shì)价(jià)格(gé)问(wèn)题(tí)（目(mù)前(qián)试(shì)验(yàn)尚(shàng)不(bù)存(cún)在(zài)），从(cóng)目(mù)前(qián)看(kàn)手(shǒu)术(shù)费(fèi)用(yòng)会(huì)较(jiào)为(wèi)高(gāo)昂(áng)，如(rú)供(gōng)体(tǐ)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)猪(zhū)的(de)费(fèi)用(yòng)，手(shǒu)术(shù)过(guò)程(chéng)较(jiào)人(rén)器(qì)官(guān)移(yí)植(zhí)难(nán)度(dù)、免(miǎn)疫(yì)抑(yì)制(zhì)剂(jì)使(shǐ)用(yòng)等(děng)都(dōu)会(huì)推(tuī)高(gāo)价(jià)格(gé)（当(dāng)然(rán)如(rú)能(néng)获(huò)批(pī)得(de)大(dà)规(guī)模(mó)临(lín)床(chuáng)应(yīng)用(yòng)，相(xiāng)关费(fèi)用(yòng)会(huì)显(xiǎn)著(zhe)下(xià)降(jiàng)）。不(bù)过(guò)假(jiǎ)如(rú)生(shēng)存(cún)期(qī)延(yán)长(zhǎng)数(shù)月(yuè)亦(yì)或(huò)多(duō)年(nián)，是(shì)否(fǒu)应(yīng)该(gāi)使(shǐ)用(yòng)此(cǐ)技(jì)术(shù)也(yě)非(fēi)常(cháng)值(zhí)得(de)考(kǎo)虑(lǜ)。这(zhè)里(lǐ)有(yǒu)个(gè)综(zōng)合(hé)判(pàn)断(duàn)和(hé)技(jì)术(shù)定(dìng)位问题，不能完全对标同种移植，效果如能达到部分预期，就无疑是一个较为理想的治疗方案。
整体而言，猪-人异种器官移植的进程在积极推进中，这项事业的发展动力主要源于这一方案有望解(jiě)决(jué)器(qì)官(guān)短(duǎn)缺(quē)的现实难题，造福人类，并且目前看来是补充（亦或部分替代）人-人同种器官移植最有希望的方案，特别是许多曾经看起来难以逾越的困难随着技术进步也实现了部分解决，几例临床试(shì)验(yàn)的(de)成(chéng)功(gōng)实(shí)施(shī)也(yě)为(wèi)研(yán)究(jiū)人(rén)员(yuán)带(dài)来(lái)巨(jù)大(dà)信(xìn)心(xīn)，这(zhè)些(xiē)无(wú)疑(yí)都(dōu)成(chéng)为(wèi)推(tuī)动(dòng)技(jì)术(shù)进(jìn)一(yī)步(bù)发(fā)展(zhǎn)的(de)强(qiáng)大(dà)动(dòng)力(lì)。
当(dāng)我(wǒ)们(men)问(wèn)及(jí)西(xi)京(jīng)医(yī)院(yuàn)是(shì)否(fǒu)正(zhèng)着(zhe)手(shǒu)准(zhǔn)备(bèi)开(kāi)展(zhǎn)应(yīng)用(yòng)到(dào)需(xū)要(yào)肝(gān)移(yí)植(zhí)的(de)患(huàn)者(zhě)的(de)研(yán)究(jiū)，张(zhāng)玄(xuán)表(biǎo)示(shì)“有(yǒu)计(jì)划(huà)，具(jù)体(tǐ)时(shí)间(jiān)没(méi)有(yǒu)确(què)定。”
无论如何，有努力就有希望，就有取得突破的可能。但同时，我们也要认识到生命的复杂性，猪-人异种器官移植时代是否已经到来，笔者认为现在下结论为时尚早，因为目前刚开始进入正式临床试验阶段，最终还依赖于整体效果的全面评估。
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