2025-04-07 17:30:06
近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术员家的后院花园土壤中，发现了一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。
撰文 | 李娟
自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制(zhì)的(de)抗(kàng)生素——Lariocidin（LAR）。
实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生素产生交叉耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。
细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。
LAR的发现：花园土壤里的宝藏
Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR发现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大汉密尔顿市。
经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进行筛选，检测其是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。
他们测试用的致病菌是一种高耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。
筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。
“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。
之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。
LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图 | 图源：Nature
LAR的作战策略：全新靶点、双重杀伤
LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚(shén)至(zhì)结(jié)核(hé)分(fēn)枝(zhī)杆(gān)菌(jūn)均(jūn)有效。那么，LAR是如何杀灭耐药细菌的？
首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生的。简单来说，细菌生产蛋白质的“工厂”是核糖体，许多抗生素（如四环素、红霉素）正是通过干扰核糖体来杀菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无(wú)法(fǎ)与(yǔ)其(qí)精(jīng)准(zhǔn)结(jié)合(hé)；或(huò)者(zhě)产(chǎn)生(shēng)降(jiàng)解(jiě)酶(méi)，直(zhí)接(jiē)破坏抗生素分子。再者，长期滥用抗生素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。
LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶向细菌核糖体亚基(jī)上(shàng)一(yī)个(gè)从(cóng)未(wèi)被(bèi)开(kāi)发的“盲区”，因(yīn)此(cǐ)不(bù)受(shòu)常(cháng)见(jiàn)耐(nài)药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。
“这就像发现了敌人防御体系的漏洞，LAR的进攻路线是细菌从未遭遇过的。”Manoj Jangra解释说，“LAR与细菌核糖体的互作方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”
重大突破，但距临床应用还较远
LAR的发现印证了自然界仍是创新药物的宝库。这项新研究发现，多种细菌（如变形菌、芽孢杆菌、放线菌）的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。
值得一提的是，尽管LAR对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。
到目前为止，研究者只在有限数量的大腿感染小鼠模型进行了测试。它在测试模型中效果极佳，所有接受LAR治疗的小鼠都健康活着，而未治疗的对照组小鼠则因感染在24-48小时死亡。
“我们目前正在研究LAR及其衍生物的详细药理学。”Manoj Jangra对笔者表示，“我们正在从多(duō)方(fāng)面(miàn)尝(cháng)试(shì)将(jiāng)LAR推(tuī)向(xiàng)应(yīng)用(yòng)，比(bǐ)如(rú)优(yōu)化(huà)其(qí)化(huà)学(xué)结(jié)构(gòu)、提(tí)高(gāo)合(hé)成(chéng)产(chǎn)量(liàng)等(děng)。距(jù)离(lí)LAR真(zhēn)正(zhèng)投(tóu)入(rù)临(lín)床(chuáng)还(hái)有(yǒu)很(hěn)长(zhǎng)的(de)路要(yào)走(zǒu)，我(wǒ)们(men)要(yào)探(tàn)索(suǒ)其(qí)剂(jì)量(liàng)和(hé)副(fù)作(zuò)用(yòng)，临(lín)床(chuáng)前(qián)阶(jiē)段(duàn)和(hé)临(lín)床(chuáng)试(shì)验(yàn)都(dōu)很(hěn)关键，可能至少还需要十年时间。”
他们将成立以LAR研究为中心的公司进行后续研发，期待LAR或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌病原体引起的各种感染，包括血液、肺部、尿路和皮肤感染。
如何打开天然抗生素发现之门
抗生素的发现历程充满了挑战与机遇。20世纪40年代，青霉素和链霉素的问世开创了医学新纪元，这两项成果也分别获得1945年和1952年的(de)诺(nuò)贝尔生理或医学奖。但好景不长，随着细菌耐药性的快速进化，这些“神奇药物”的有效期越来越短。到了60年代，从传统可培养微生物中发现新抗生素的“黄金时代”逐渐落(luò)幕(mù)。
目(mù)前(qián)，临(lín)床(chuáng)使(shǐ)用(yòng)的(de)大(dà)多(duō)数(shù)抗(kàng)生(shēng)素(sù)都(dōu)源(yuán)自(zì)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)。这(zhè)是(shì)因(yīn)为(wèi)土(tǔ)壤(rǎng)本(běn)身(shēn)就(jiù)是(shì)一(yī)个(gè)微(wēi)生(shēng)物(wù)的(de)“战(zhàn)场(chǎng)”，里(lǐ)面(miàn)住(zhù)着(zhe)无(wú)数(shù)的(de)细(xì)菌(jūn)、真(zhēn)菌(jūn)，它(tā)们(men)为(wèi)了(le)生(shēng)存(cún)都(dōu)得(de)抢(qiǎng)地(de)盘(pán)。于(yú)是(shì)，为(wèi)了(le)打(dǎ)败(bài)对(duì)手(shǒu)，这(zhè)些(xiē)微(wēi)生(shēng)物(wù)就(jiù)进(jìn)化(huà)出(chū)了(le)厉(lì)害(hài)的(de)“武(wǔ)器(qì)”——抗(kàng)生(shēng)素(sù)，用(yòng)它(tā)来(lái)干(gàn)掉(diào)竞(jìng)争(zhēng)对(duì)手(shǒu)。不(bù)同(tóng)的(de)地(de)方(fāng)、不(bù)同(tóng)的(de)土(tǔ)壤(rǎng)，住(zhù)着(zhe)不(bù)同(tóng)的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)，每(měi)种(zhǒng)微(wēi)生(shēng)物(wù)都(dōu)可(kě)能(néng)造(zào)出(chū)不(bù)一(yī)样(yàng)的(de)抗(kàng)生(shēng)素(sù)。这(zhè)种(zhǒng)多(duō)样(yàng)性(xìng)，让(ràng)土(tǔ)壤(rǎng)成(chéng)了(le)抗(kàng)生(shēng)素(sù)发(fā)现(xiàn)的(de)“金(jīn)矿(kuàng)”。
然(rán)而(ér)，99%的(de)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)无(wú)法(fǎ)在(zài)实(shí)验(yàn)室(shì)标(biāo)准(zhǔn)条(tiáo)件(jiàn)下(xià)培(péi)养(yǎng)，现(xiàn)有(yǒu)抗(kàng)生(shēng)素(sù)多(duō)来(lái)自(zì)已(yǐ)被(bèi)反(fǎn)复(fù)筛(shāi)选(xuǎn)的(de)少(shǎo)数(shù)微(wēi)生(shēng)物(wù)类(lèi)群(qún)，大(dà)量(liàng)潜(qián)在资源仍处(chù)于(yú)“隐(yǐn)身(shēn)”状(zhuàng)态(tài)。新(xīn)型(xíng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)LAR的(de)发(fā)现(xiàn)告(gào)诉(su)我(wǒ)们(men)，只(zhǐ)要(yào)给(gěi)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)足(zú)够(gòu)的(de)“耐(nài)心(xīn)”，许(xǔ)多(duō)“害(hài)羞(xiū)”但(dàn)有(yǒu)用(yòng)的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)就(jiù)会(huì)现(xiàn)身(shēn)。
此(cǐ)外(wài)，微(wēi)生(shēng)物(wù)培(péi)养(yǎng)技(jì)术(shù)的(de)创(chuàng)新(xīn)也(yě)为(wèi)新(xīn)型(xíng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)的(de)发(fā)现(xiàn)带(dài)来(lái)转(zhuǎn)机(jī)，比(bǐ)如(rú)Teixobactin（2015年(nián)《自(zì)然(rán)》杂(zá)志(zhì)报(bào)道(dào)）和(hé)Clovibactin（2023年(nián)《细(xì)胞(bāo)》杂(zá)志(zhì)报(bào)道(dào)）。二(èr)者(zhě)的(de)发(fā)现(xiàn)得(de)益(yì)于(yú)一(yī)种(zhǒng)创(chuàng)新(xīn)的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)培(péi)养(yǎng)技(jì)术(shù)——iChip（In Situ Cultivation Chip），该技术在接近微生物天然生长环境的条件下，最大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。
Teixobactin和Clovibactin都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对MRSA等耐药革兰氏阳性菌表现出强效活性，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样(yàng)化的“武器库”。
三种新发现的天然抗生素对比图 | 图源：本文作者
这些发现告诉我们，大自然的土壤中仍蕴藏着大量“未培养”的微生物资源，它们可能是下一代抗生素的宝库。通(tōng)过(guò)改(gǎi)进(jìn)技(jì)术(shù)和(hé)探(tàn)索(suǒ)微(wēi)生(shēng)物(wù)生(shēng)态(tài)，我(wǒ)们(men)有(yǒu)望(wàng)打(dǎ)开(kāi)这(zhè)个(gè)宝(bǎo)库(kù)的(de)大(dà)门(mén)，继(jì)续(xù)与(yǔ)耐(nài)药(yào)菌(jūn)的(de)进(jìn)化(huà)赛(sài)跑(pǎo)。
注(zhù)：本(běn)文封(fēng)面(miàn)图(tú)片(piàn)来(lái)自(zì)版(bǎn)权(quán)图(tú)库(kù)，转(zhuǎn)载(zài)使(shǐ)用(yòng)可(kě)能(néng)引(yǐn)发(fā)版(bǎn)权(quán)纠(jiū)纷(fēn)。
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