2025-04-09 11:30:06
【导语】近日，中国科学技术大学生命科学与医学部及附属第一医院血液内科团队在国际权威期刊《细胞》上发表重要论文，揭示了异基因造血干细胞移植中干细胞输注时间与移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率及严重程度的关联。该研究从受者自身生理功能受昼夜节律调控的全新视角出发，为临床预防移植后aGVHD提供了简便易行且行之有效的崭新路径。
3月31日，中国科学技术大学生命科学与医学部教授、附属第一医院血液内科特聘教授占成团队、中国科学技术大学附属第一医院血液内科朱小玉主任医师团队，于国际学术期刊《细胞》（cell）发表重要论文——Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease。该研究首次从受者自身生理功能受昼夜节律调控这一全新视角切入，揭示了异基因造血干细胞移植（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）中，干细胞输注时间与移植后急性移植物抗宿主病（Acute graft versus host disease，aGVHD）发生率及严重程度之间的关联，为临床预防移植后aGVHD开辟了一条简便易行且行之有效的崭新路径 。
Allo-HSCT是有望治愈恶性血液病、造血衰竭性疾(jí)病(bìng)、先(xiān)天(tiān)免疫缺陷病等重大临床疾病的关键手段。然而，临床治疗中即便采用了有效的免疫抑制剂进行预防，移植后aGVHD依旧是allo-HSCT后常见的并发症，也是导致移植相关死亡的主要原因。现今防治多聚焦于利用药物或免疫调节细胞抑制供者淋巴细胞的功能，却忽略了患者自身对移植物所产生的作用。
中国科学技术大学附(fù)属(shǔ)第一医院血液内科团队另辟蹊径，首次从受者自身生理功能受昼夜节律调控这一全新视角切入，通过动物模型以及临床队列研究，深入探究干细胞回输时间对aGVHD产生的影响，为该领域的研究开(kāi)拓(tà)了(le)新(xīn)方(fāng)向(xiàng)。这(zhè)项(xiàng)研(yán)究(jiū)提(tí)示(shì)临(lín)床(chuáng)医(yī)生(shēng)，在(zài)开(kāi)展(zhǎn)Allo-HSCT手(shǒu)术(shù)时(shí)，需(xū)要(yào)高(gāo)度(dù)关注(zhù)治(zhì)疗(liáo)时(shí)间(jiān)对(duì)免(miǎn)疫(yì)相(xiāng)关并(bìng)发(fā)症(zhèng)的(de)潜(qián)在(zài)影(yǐng)响(xiǎng)，并(bìng)在(zài)评(píng)估(gū)免(miǎn)疫(yì)相(xiāng)关治(zhì)疗(liáo)效果时，时间因素也应被纳入考量范围。
研究团队构建了同种异基因和人源化aGVHD小鼠模型，分别在一天当中的不同时间点对小鼠进行干细胞输注。结果显示，干细胞输注时间显著影响aGVHD的发生，且主要与受者的时间节律相关，而与干细胞采集时间无关。
为了验证动物中观察到的现象，研究团队构建了单中心外周血造血干细胞移植队列，并依据中位回输时间（下午2点）对患者进行分组。结果显示，下午2点前回输的患者，aGVHD发生率显著低于下午2点后回输的患者，生存率也明显改善。为了提高统计效能，研究人员还建立了中国多中心单倍体移植验证队列，同样得出了一致的结论。
为了探究上述现象的机制，研究人员分别检测了患者和小鼠移植(zhí)前(qián)外(wài)周(zhōu)血(xuè)清(qīng)中(zhōng)炎(yán)症(zhèng)因(yīn)子(zi)水(shuǐ)平(píng)。发(fā)现(xiàn)在(zài)机(jī)体(tǐ)刚(gāng)苏(sū)醒(xǐng)时(shí)（患(huàn)者(zhě)上(shàng)午(wǔ)7点(diǎn)和(hé)小(xiǎo)鼠(shǔ)ZT14），血(xuè)清(qīng)中(zhōng)包(bāo)括(kuò)IL-1α在(zài)内(nèi)的(de)多(duō)种(zhǒng)细(xì)胞(bāo)因(yīn)子(zi)和(hé)趋(qū)化(huà)因(yīn)子(zi)浓(nóng)度(dù)明(míng)显(xiǎn)较(jiào)低(dī)，机(jī)体(tǐ)呈(chéng)现(xiàn)出(chū)较(jiào)弱(ruò)的(de)促(cù)炎(yán)环(huán)境(jìng)。同(tóng)时(shí)细(xì)胞(bāo)实(shí)验(yàn)发(fā)现(xiàn)，移(yí)植(zhí)前(qián)患(huàn)者(zhě)刚(gāng)苏(sū)醒(xǐng)时(shí)血(xuè)清(qīng)中(zhōng)较(jiào)弱(ruò)的(de)促(cù)炎(yán)环(huán)境(jìng)，能(néng)够(gòu)降(jiàng)低(dī)供(gōng)者(zhě)T细(xì)胞(bāo)的(de)早(zǎo)期(qī)活(huó)化(huà)、增(zēng)殖(zhí)以(yǐ)及(jí)IFNγ分(fēn)泌(mì)。小(xiǎo)鼠(shǔ)体(tǐ)内(nèi)实(shí)验(yàn)也(yě)同(tóng)样(yàng)证(zhèng)实(shí)，在(zài)ZT14 进(jìn)行(xíng)移(yí)植(zhí)可(kě)以(yǐ)降(jiàng)低(dī)脾(pí)脏(zàng)中(zhōng)T细(xì)胞(bāo)活(huó)化(huà)以(yǐ)及(jí)记(jì)忆(yì)型(xíng)T细(xì)胞(bāo)表(biǎo)达(dá)。
IL-1α作(zuò)为(wèi)一(yī)种(zhǒng)经(jīng)典的“预警素”，能够促进包括T细胞在内的多种免疫细胞激活。基于上述研究结果，研究人员发现回输前患者体内IL-1α浓度与移植后aGVHD严重程度呈正相关。体外培养中进一步验证了，IL-1α能够显著促进T细胞增殖、活化，而IL-1受体拮抗剂则可抑制T细胞功能。在动物实验中，预防性使用IL-1α单克隆抗体，能够显著减轻ZT5组小鼠aGVHD的严重程度。对于那些实际无法(fǎ)尽(jǐn)早(zǎo)回(huí)输(shū)干(gàn)细(xì)胞(bāo)的(de)患(huàn)者(zhě)，降(jiàng)低(dī)回(huí)输(shū)前(qián)IL-1α浓(nóng)度(dù)，或(huò)许(xǔ)是(shì)降(jiàng)低(dī)这(zhè)部(bù)分(fēn)aGVHD高(gāo)风(fēng)险(xiǎn)患(huàn)者(zhě)发(fā)病(bìng)风(fēng)险(xiǎn)的(de)有(yǒu)效(xiào)干(gàn)预(yù)手(shǒu)段(duàn)。
中(zhōng)国(guó)科(kē)学(xué)技(jì)术(shù)大(dà)学(xué)生(shēng)医(yī)部(bù)及(jí)附(fù)属(shǔ)第(dì)一(yī)医(yī)院(yuàn)血(xuè)液(yè)内(nèi)科(kē)的(de)占(zhàn)成(chéng)教(jiào)授(shòu)和(hé)朱(zhū)小(xiǎo)玉(yù)主任(rèn)医(yī)师(shī)为(wèi)本(běn)文共(gòng)同(tóng)通(tōng)讯(xùn)作(zuò)者(zhě)；侯(hóu)熠(yì)文博(bó)士(shì)后(hòu)（中(zhōng)国(guó)科(kē)学(xué)技(jì)术(shù)大(dà)学(xué)）、吴(wú)月(yuè)博(bó)士(shì)(中(zhōng)国(guó)科(kē)学(xué)技(jì)术(shù)大(dà)学(xué))、曹(cáo)阳(yáng)主任(rèn)医(yī)师(shī)（华(huá)中(zhōng)科(kē)技(jì)大(dà)学(xué)同(tóng)济(jì)医(yī)学(xué)院(yuàn)附(fù)属(shǔ)同(tóng)济(jì)医(yī)院(yuàn)）、胡(hú)晓(xiǎo)霞(xiá)主任(rèn)医(yī)师(shī)（上(shàng)海(hǎi)交(jiāo)通(tōng)大(dà)学(xué)附(fù)属(shǔ)瑞(ruì)金(jīn)医(yī)院(yuàn)）、孙(sūn)于(yú)谦(qiān)主任(rèn)医(yī)师(shī)（北(běi)京(jīng)大(dà)学(xué)人(rén)民(mín)医(yī)院(yuàn)）、王(wáng)红(hóng)美(měi)主任(rèn)医(yī)师(shī)（山(shān)东(dōng)第(dì)一(yī)医(yī)科(kē)大(dà)学(xué)第(dì)一(yī)附(fù)属(shǔ)医(yī)院(yuàn)）为(wèi)本(běn)文的(de)共(gòng)同(tóng)第(dì)一(yī)作(zuò)者(zhě)。其(qí)他(tā)作(zuò)者(zhě)还(hái)有(yǒu)中(zhōng)国(guó)科(kē)大(dà)附(fù)属(shǔ)第(dì)一(yī)医(yī)院(yuàn)血(xuè)液(yè)科(kē)汤(tāng)宝(bǎo)林(lín)主任(rèn)医(yī)师(shī)、重(zhòng)庆(qìng)医(yī)科(kē)大(dà)学(xué)鞠(jū)大(dà)鹏(péng)教(jiào)授(shòu)、山(shān)西(xi)医(yī)科(kē)大(dà)学(xué)邬(wū)惟(wéi)为(wèi)教(jiào)授(shòu)等(děng)。北(běi)京(jīng)生(shēng)命(mìng)科(kē)学(xué)研(yán)究(jiū)所(suǒ)张(zhāng)二(èr)荃(quán)研(yán)究(jiū)员(yuán)、苏(sū)州(zhōu)大(dà)学(xué)徐(xú)璎(yīng)教(jiào)授(shòu)、中(zhōng)国(guó)科(kē)大(dà)魏(wèi)海(hǎi)明(míng)教(jiào)授(shòu)为(wèi)该(gāi)研(yán)究(jiū)提(tí)供(gōng)了(le)大(dà)力(lì)支(zhī)持(chí)。该(gāi)研(yán)究(jiū)得(de)到(dào)国(guó)家(jiā)自(zì)然(rán)科(kē)学(xué)基(jī)金(jīn)委(wěi)项(xiàng)目(mù)、国(guó)家(jiā)科(kē)技(jì)创(chuàng)新(xīn)2030重(zhòng)大(dà)专(zhuān)项(xiàng)、合(hé)肥(féi)大(dà)健(jiàn)康(kāng)研(yán)究(jiū)院(yuàn)培(péi)育(yù)项(xiàng)目(mù)、科(kē)大(dà)新(xīn)医(yī)学(xué)及(jí)安(ān)徽(huī)省(shěng)杰(jié)出(chū)青(qīng)年(nián)基(jī)金(jīn)等(děng)项(xiàng)目(mù)支(zhī)持(chí)。
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